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浅谈医药化学领域选择发明的撰写及申请策略

2020-02-02 17:37潘颖

摘要:在医药化学领域中,仿制药、天然药物、方法及组合物等类型的专利均可以申请选择发明。在进行选择发明创造性的判断时,选择所带来的预料不到的技术效果为主要评判标准。对于申请人,可从现有技术已经取得较大范围的专利权、而现有技术专利实施例中记载了不足以覆盖权利要求大范围的效果数据的专利着手,申请选择发明,可达到互惠互利、延长保护期限的目的。

  关键词:选择发明 预料不到的技术效果 医药化学 申请策略

  近年来,在“数量布局、质量取胜”的理念指引下,我国专利审查质量进一步提升。在专利审查制度越来越严格的形势下,如何撰写及申请选择发明,是专利代理人值得深入思考的一个问题。

  我国专利法第22条第3款规定:创造性,是指与现有技术相比,该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。《专利审查指南》中将“发明取得了预料不到的效果”作为判断创造性时需要考虑的辅助因素,指出:发明取得了预料不到的技术效果,是指发明同现有技术相比,其技术效果产生“质”的变化,具有新的性能;或者产生“量”的变化,超出人们预期的想象。对于选择发明,指南中指出,选择发明是指从现有的技术中公开的宽范围中,有目的的选出现有技术中未提到的窄范围或个体发明。在进行选择发明创造性的判断时,选择所带来的预料不到的技术效果为主要评判标准。如果选择使得发明取得了预料不到的技术效果,则该发明具有突出的实质性特点和显著的进步,具备创造性。可见,在进行选择性发明创造性的判断时,选择所带来的预料不到的技术效果是考虑的主要因素。那么,在医药化学领域哪些技术可以申请选择发明?对于选择发明如何撰写才能够保证其具备授权前景?申请人怎样申请选择发明才会争取到最大的权益?笔者就以上问题与各位同仁共同探讨:

  一、医药化学领域选择发明的申请方向

  1、仿制药

  在医药研发过程中,完成一个全新结构的创新药往往研发周期漫长,投资巨大,为了缩短周期和降低研发风险,申请人可挑选现有的研发靶点,对现有的在研小分子药物进行结构的改造,或者改变构型,或者改变其晶型、盐的形式,以期能发现更好药物活性的小分子药物结构或其用于成药的形式。例如在通式化合物中优选某一化合物,以及选择消旋体的光学异构体等等。

  如已公开的文献中提及,可利用缓慢给予长效局麻药消旋丁哌卡因作为止痛药剂。奇罗泰克技术有限公司经过研究发现,左旋的丁哌卡因可以作为实用的长效止痛剂,且没有右旋的丁哌卡因带来的心脏毒性,因此该公司申请了名为“应用左旋丁哌卡因治疗慢性疼痛”的专利,并于2001年在中国获得专利授权。

  2、从中药草中分离的有效单体和有效部位

  如果现有技术中公开了一种中药药具有治疗某种疾病的作用,那么从该中草药中提取到的有效单体或有效部位均可以申请专利。众所周知,中草药是药物单体化合物的资源库,很多药物化合物是从中草药当中提取分离出来的,例如,青蒿素,麻黄碱,紫杉醇等。

  这种类型的发明从一个侧面反映了我国比较先进的中药研究成果,代表了我国中药发明的较高水平。从中药中提取有效成分的难度是较大的,一味中药含有多种化学成分,找到有效部位十分困难,而提取一个有效的纯化合物就更难了。

  3、制备或性能参数相关的产品和方法

  通过选择小范围及具体的制备参数或者性能参数,从而获得了预料不到的效果。

  例如,一项制备硫代氯甲酸的方法的选择发明。在一份制备硫代氯甲酸的对比文件中披露,催化剂羧酸酰胺和/或尿素相对于每1mol的原料硫醇,其用量为>0至100mol%。其中给出的例子中,催化剂用量为2-13mol%,并且指出催化量从2mol%起,产率开始提高。此外,一般专业人员为提高产率,也总是采用提高催化量的办法。本发明选择的是较少的催化量(0.02-0.2mol%),从技术效果上看,采用本发明所述的催化剂用量,可以提高产率11.6-35.7%,大大超出了预料的产率范围。

  4、组合物

  通过选择小范围及具体的组分比例,或者在某一组分公开的大范围中选择具体的组分去形成组合,从而获得了预料不到的效果。

  例如除草组合物,在对比文件中公开了A+B的组合,具体的,A选自A1、A2、A3、A4、A5、A6……等等,在具体实施例中仅公开了A1+B的组合具有协同增效作用。在这种情况下,如果A6+B具体更强的协同作用,那么可申请技术方案为A6+B的选择发明。

  二、选择发明撰写策略

  根据审查指南中的规定,在进行选择性发明创造性的判断时,选择所带来的预料不到的技术效果是考虑的主要因素。在化学领域审查操作实践中通常应当按照如下原则加以考虑:

  (1)用于证明请求保护的主题具有预料不到的技术效果的证据应当是对比试验证据或者其它类型的证据;

  (2)上述证据必须与请求保护的范围相对应;

  (3)对比试验应该在请求保护的发明与最接近的现有技术之间进行。

  只有满足以上三个条件,专利权才能够屹立不倒。以下通过两个案例进行说明:

  【案例1】

  华夏生生科技(北京)有限公司(下称请求人)对于专利权人为第一三共株式会社和宇部兴产株式会社的01815108.6的专利(下称“涉案专利”),于2011年12月21日向专利复审委员会提出了无效宣告请求,理由是是此专利权利要求1-9不具备新颖性、创造性,请求宣告此专利权利要求1-9无效。

  涉案专利发明名称为“氢化吡啶衍生物酸加成盐”,优先权日为2000年07月16日,申请日为2001年07月03日,授权公告日为2005年08月10日。涉案专利权利要求1、2分别限定了普拉格雷盐酸盐和马来酸盐。说明书记载了盐酸盐、马来酸盐相对于普拉格雷游离碱在口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用方面改进的实验数据。

  针对涉案专利,华夏公司以证据2或3作为最接近的对比文件,认为本专利权利要求1、2不具备创造性,请求宣告无效。证据2为第92111584.9号中国发明专利申请公开说明书,证据3为证据2在美国的同族专利,两证据公开的内容相近。证据2的权利要求以及证据3的权利要求记载了通式(I)化合物(包含普拉格雷游离碱)及其盐酸盐和马来酸盐的制备方法,证据2从属权利要求中保护的具体化合物包括普拉格雷游离碱,及其“药物上可接受的盐”(即“药学上可接受的盐”),实施例23记载了制备优选的第190号具体化合物的合成(即普拉格雷游离碱)。

  专利复审委员会经审查认为,就涉案专利权利要求1和2而言,其涉及普拉格雷这一具体化合物的盐酸盐和马来酸盐。证据2、3已经公开了普拉格雷的药学上可接受盐的技术方案。就本案而言,应比较盐酸盐和马来酸盐相对于最接近现有技术,即普拉格雷药学上可接受盐是否取得了预料不到的技术效果。涉案专利说明书对比实验仅仅说明普拉格雷盐酸盐、马来酸盐相对于普拉格雷游离碱在口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用方面的改进,然而,涉案专利说明书并没有证据表明且专利权人也未主张涉案专利的普拉格雷盐酸盐、马来酸盐相对于现有技术,即证据2或证据3中公开的“药学上可接受盐”在口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用方面具有何种预料不到的技术效果。最终,专利复审委员会认定涉案专利不具备创造性。

  一审法院与专利复审委员会观点相同,认为涉案专利不具备创造性。

  二审法院认为,涉案专利属于选择发明,其创造性判断应当将涉案专利技术方案与其他普拉格雷可药用盐效果进行比较,但是现有技术中并没有提供具体的普拉格雷可药用盐的明确效果,而证据2或证据3给出的是通式化合物及其可药用盐,优选化合物中包括普拉格雷游离碱,本领域技术人员基于通常的认知可以预测,普拉格雷游离碱与普拉格雷药学上可接受的盐有基本相同的技术效果,因此涉案专利说明书将普拉格雷盐酸盐、马来酸盐与普拉格雷游离碱的效果进行对比,以说明涉案专利在技术上的进步性,符合专利技术方案与最接近现有技术进行对比的方法。专利复审委员会将普拉格雷游离碱和普拉格雷可药用盐的技术效果加以区分,违背了本领域技术人员通常的认知,应予以纠正。二审判决撤销一审判决及被诉无效的决定。

  由此案例可知,本案例专利权利稳定的根基在于提供了能够体现预料不到技术效果的对比试验数据。有了对比试验数据,才能够支撑申请人声称的相对于最接近现有技术的更好的技术效果。因此,选择发明申请文件中记载的本发明技术效果与最接近现有技术效果的对比试验数据是极其重要的,不容小觑。

  【案例2】

  2003年12月25日,国家知识产权局专利复审委员会作出的第4040号复审请求审查决定涉及一项名称为“聚酰胺树脂组合物”的第96110530.5号发明专利申请。

  被驳回的权利要求1如下:“1.一种聚酰胺树脂组合物,它含有:(Ⅰ)100份(重量)聚酰胺树脂(A),和(Ⅱ)5至200份(重量)接枝改性的乙烯/α-烯烃无规共聚物(B),它是通过用不饱和羧酸或其衍生物接枝改性乙烯和含有6至8个碳原子的α-烯烃的乙烯/α-烯烃无规共聚物得到的,接枝量为0.01%到10%(重量),其中接枝改性的乙烯/α-烯烃无规共聚物(B)是乙烯/α-烯烃无规共聚物的接枝产物,具有下列性能:(a)含有6至8个碳原子的α-烯烃的含量为6%到25%(摩尔);(b)在135℃的萘烷中测得的特性粘度(η)为0.5d1/g至5.0dl/g。”。驳回理由包括:权利要求1的全部技术特征已在对比文件1(JP59091148A,其公开日在本专利申请日前)中公开,因此不具有新颖性。

  申请人在复审请求中修改了权利要求1,将要求保护的聚酰胺树脂组合物的组分B作了进一步限定,即所述的乙烯/α-烯烃无规共聚物的接枝产物还须具有如下性能:(1)在135℃的萘烷中测得的特性粘度(η)为1.5dl/g至3.0dl/g;(2)用GPC测得的分子量分布Mw/Mn不超过3.0。

  经审查,合议组认为:对比文件1公开了一种聚酰胺树脂组合物,这种组合物和权利要求1所保护的组合物相比,其区别仅在于:(1)它的组分之一乙烯/α-烯烃无规共聚物的接枝产物在135℃的萘烷中测得的特性粘度不同;(2)用GPC测得的分子量分布Mw/Mn不同。但对比文件1在技术方案部分指出特性粘度范围是0.5到4dl/g,分子量分布可以是1到10,因此对比文件1给出了如下启示:所述组合物的共聚物组分的特性粘度和分子量分布可以在一定范围内变化,并能够影响组合物的性能。因此,所属领域技术人员会通过选择具有不同的特性粘度和分子量分布的共聚物组分以获得不同性能的组合物。除非请求人能够证明这种选择带来了意想不到的效果,否则不能认为这对所属领域技术人员是非显而易见的。请求人在复审请求书中指出使用分子量分布不超过3.0并且特性粘度为1.5到3.0dl/g的共聚物可使制得的本发明试样具有更好的弯曲模量和冲击强度,但这种主张缺乏证据支持。

  在复审通知书阶段,请求人提交了意见陈述书及修改后的权利要求书,其中对组分B进一步限定:Mw/Mn不超过3并且B值为1.0到1.4的未改性的乙烯/1-己烯共聚物,请求人认为虽然对比文件1提到分子量分布Mw/Mn可以是1到10,但它未提到Mw/Mn不超过3并且B值为1.0到1.4这两个综合性能,而这种选择为本发明组合物带来了优良的冲击强度和挠性模量,因此本发明具有创造性。为此,请求人在意见陈述书中提供了一组实施例和比较例以资证明。

  针对请求人的意见,合议组注意到虽然实施例和比较例的上述特征参数取值范围不同,但是并不能排除它们还受到了玻璃化温度和结晶度两个参数的影响,并且这两个参数的取值也不相同,而这两个参数在权利要求1中并未限制,因此合议组认为下述结论是不能得到支持的,即在对比文件1公开的技术方案的基础上仅改变本申请权利要求1中所限定的技术特征可以获得请求人所称的效果,即本发明试样具有更好的弯曲模量和冲击强度。

  在本案中,请求人未能证明在对比文件1公开的技术内容的基础上通过选择不同特征粘度、不同分子量分布及B值从而就能获得所述有益效果。虽然,请求人提供了由一系列参数构成的一组对比数据用以证明选择可以得到所述效果,但是合议组注意到除了所述的几个选择参数之外,这些数据还包括了权利要求未包含的参数,而请求人未对这些参数本身作出任何解释,因此不能排除所述通过选择而得到的效果除了特征粘度、不同分子量分布及B值的影响之外还有其他的影响因素。也就是说,被选择要素与效果之间是否确实存在着因果关系没有得到确认。

  由此案例可知,选择发明中预料不到的技术效果证据必须与请求保护的范围相对应,即被选择要素与效果之间必须存在确切的因果关系。除被选择要素外,其它要素需要在同一水平下,这样的比较才能够确定被选择要素与效果之间是一一对应的。否则,预料不到的技术效果将是一纸空谈。

  三、选择发明申请策略

  对于现有技术已经取得较大范围的专利权,而现有技术专利实施例中记载了不足以覆盖权利要求大范围的效果数据的专利,不管现有技术专利和选择发明专利是否为同一申请人,都值得申请选择发明。

  对于现有技术专利和选择发明专利不是同一申请人的情况,在现有技术获得有效专利的情况下,选择发明不能未经现有技术专利权人许可,以盈利为目的直接实施(包括制造、使用、销售、许诺销售、进口等行为),否则视为侵犯专利权,应承担相应的民事责任,甚至刑事责任;另一方面,选择发明也能对现有技术构成制约,只要该选择发明申请了专利并获得授权,在有效的时间和地域范围内,即使是现有技术的专利权人要实施该选择发明,也同样需要经选择发明专利权人的许可,否则同样视为侵犯专利权的行为。这种情况下,常见的解决方法是现有技术专利权人和选择发明专利权人达成一致的协议,进行交叉许可,双方均可以使用对方的发明技术。

  对于现有技术专利和选择发明专利是同一申请人的情况,进行选择发明是为了延长专利的寿命,达到持续垄断市场的目的。比如2005年国际制药巨头葛兰素史克公司宣布在中国放弃组合物专利的降血糖药罗格列酮rosiglitazone,其基本专利是1988年申请的系列化合物及其药学上可接受的盐EP306228,在美国的同族专利号为US5002953。1993年,葛兰素史克公司从EP306228公开的范围中,优选了罗格列酮的马来酸盐进行专利申请,在美国的专利号为US5741803。这样,罗格列酮的专利寿命在美国就顺延了5年。

  另外,对于没有现有技术专利的情况,例如申请人欲保护一种新的药用化合物,可将该化合物的盐、光学异构体、晶体等可能的有效药用形式均提供药效数据,证明其效果;如果在开发出新的药用化合物之初,为了及时得到专利保护、迅速占领市场的目的,可先要求大范围的权利,并在12月之内提交记载了足以支撑在先申请大范围权利效果的在后申请,要求优先权,这样可避免竞争对手见缝插针,申请选择发明。

  对于发明点在于参数的申请,在权利要求中要求一个范围值,那么需要在实施例中设置多个实施例,使得实施例中的参数可较为均匀的、密集的分布在保护范围值之内,这样也可以有效地减少竞争对手申请选择发明的几率。